高且易于向弥漫大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 转化, 如何提高FL患者的无病生存期、抑制FL向DLBCL的转化成为改善FL患者生存质量的关键, 而目前经典治疗方案难以到达该目的。令人惊喜的是，度维利塞在中国R/R FL受试者群体中表现出更优越的疗效，客观缓解率(ORR)高达95.2%、完全缓解率(CR)52.4%，而其安全性在中国人群中可耐受。特此邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院国家转化医学中心赵维莅教授解读度维利塞在中国R/R FL人群的临床数据。 主任医师，教授，博士生导师 教育部长江学者特聘教授 国家杰出青年科学基金获得者 科技部万人计划领军人才 百千万人才工程国家级人选 上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长 上海血液学研究所常务副所长 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任 中华医学会血液分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长 中国病理生理学会理事 中国实验血液学会秘书长、常委 中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席 致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在在《NATURE GENETICS》、《CANCER CELL》、《BLOOD》、《LANCET HAEMATOLOGY》、《LEUKEMIA》、《AUTOPHAGY》等国际血液学权威杂志发表论著100余篇，总影响因子超过940分。 相关成果获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖和华夏医学科技奖一等奖（第一完成人）、中国青年女科学奖和上海市自然科学牡丹奖。 PI3K是一种参与细胞内信号转导的脂质激酶，其亚型PI3Kδ及PI3Kγ在血液系统恶性肿瘤中稳定表达，通过肿瘤细胞-自主效应，介导多条通路促进恶性造血细胞生成、增殖与分化。抑制PI3Kδ可减少多种血液肿瘤细胞增殖，而允许正常免疫细胞存活；抑制PI3Kγ可降低肿瘤微环境中关键支持细胞的分化和迁移，如 CD4+ T 细胞和肿瘤相关巨噬细胞 M2。因此，PI3Kδ/γ双重抑制剂度维利塞可阻断肿瘤细胞内自有及肿瘤微环境中各因素诱导的有丝分裂及生存信号；同时还可以激活抗淋巴瘤免疫应答[1-2]。 在度维利塞获得FDA批准治疗复发/难治性FL成年患者的关键性研究IPI-145-06中，评价了度维利塞单药用于治疗对利妥昔单抗难治且对化疗（含一种烷化剂）或RIT难治的iNHL受试者（共129例受试者，其中FL受试者83例）的疗效和安全性。 研究人群包括既往接受过多线治疗且高度难治的iNHL受试者，受试者既往中位全身抗肿瘤治疗线数为3（范围：2-10），96%的受试者对其既往末次治疗难治。该研究中度维利塞表现出良好的治疗效果，FL受试者（n=83）由IRC按照Cheson2007标准评估的主要研究终点ORR为41%，均为PR。起效往往迅速发生（中位TTR = 1.9个月）且持久（中位DOR = 9.2个月）。FL患者的中位随访时间为11.5个月，中位PFS为8.3个月，约52.6%的患者在6个月时存活且无事件发生。中位OS为18.4个月，12个月的估计生存概率为68.5%[3]。 度维利塞在中国的关键临床试验为一项单臂、开放、多中心、II期的临床试验，旨在评估口服度维利塞在既往至少经过2线治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤受试者中的疗效、安全性以及PK特征。本研究为桥接性试验，采用与国外关键性研究IPI-145-06一致的主要研究终点，即独立疗效评价委员会（IRC）按照Cheson2007标准评估的ORR作为主要研究终点，与国外同适应症人群临床试验结果进行桥接。研究设计基于国外关键性研究IPI-145-06，同样沿用国外研究中度维利塞的使用剂量25mg BID，28天为一个周期，受试者接受12周期试验药物治疗或直到出现疾病进展（PD）、不可耐受的毒性等用药结束的条件。 截至2021年6月30日数据，度维利塞在拟定适应症受试者中表现出显著的治疗效果。本临床研究疗效主要分析集21例受试者的主要研究终点达到了研究预设的终点，即由IRC按照Cheson2007标准评估的ORR点估计值95.2%（11例CR，9例PR），高于国外FL关键II期临床研究相同人群亚组ORR的95%CI下限27.2%；次要终点ORR，即由研究者按照Cheson2007标准评估的ORR为81.0%（3例CR，14例PR），由IRC按照Lugano2014标准评估的ORR为90.5%（12例CR，7例PR），由研究者按照Lugano2014标准评估的ORR为81.0%（4例CR，13例PR）。与国外关键性研究结果相似，度维利塞起效迅速（中位TTR为1.8个月，76.2%缓解的受试者在2个月内获得缓解），并且持久（缓解持续6个月的概率估计为68.6%，中位DOR尚未达到）。多数（63.2%）受试者的无进展生存期超过9个月（中位PFS尚未达到），12个月时生存概率为95.2%（中位OS尚未达到）。 度维利塞在中国r/r FL人群中安全可耐受，与美国关键临床试验中呈现的安全性特征相近，未发现新的安全性信号，大部分治疗期间不良事件为低级别（1-2级），并且无受试者发生结局为死亡的不良事件。美国临床试验中被关注的肺部炎症反应也可以用安全便利的预处理有效预防，总体显示了更优越的获益风险比。 本研究mFAS中21例受试者与国外IPI-145-06关键研究中R/R FL亚组人群除年龄外基本一致，采用了相同的给药方案进行治疗。度维利塞在中国R/R FL 受试者中表现出显著的治疗效果，不仅起效迅速，并且疗效持久。由IRC按照Cheson2007标准评估的主要终点ORR为95.2%，ORR点估计值高于国外研究ORR 95%CI下限，达到了研究预设的研究终点。 度维利塞是全球首个获批的磷脂酰肌醇3-激酶PI3K-δ和PI3K-γ口服双重抑制剂，也是在中国首家获批的PI3K选择性抑制剂，口服给药方便临床使用，为尚无统一标准治疗手段且危及生命和严重影响生存质量的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。 注：排名按入组病例数。
度维利塞作为PI3Kδ/γ双重抑制剂的优势
度维利塞获FDA批准用于治疗既往至少经过2线治疗的R/R FL关键研究解读
中国开展的度维利塞治疗既往至少经过2线治疗的 R/R FL 的关键临床研究解读
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